Del Potro, duodécimo favorito, necesitó 3 horas y 45 minutos para superar al jugador ruso de 21 años, 47 del ránking ATP, por 6-4, 7-6 (7/4), 6-7 (0/7), 6-4.
El argentino, en su primera aparición en Melbourne en cuatro años debido a lesiones en su muñeca, se enfrentará al veterano checo Tomas Berdych en la tercera ronda.
"Estoy muy feliz por jugar en Melbourne después de tantos años. Y esto era lo que extrañaba, este tipo de combate", afirmó Del Potro.
"Tenía dolores en todo el cuerpo tras este partido, pero todavía estoy en pie y eso es bueno", añadió.
Del Potro, que llega a tercera ronda en Melbourne por quinta vez, busca superar los cuartos de final que alcanzó en 2009 y en 2012, perdiendo ante Roger Federer en ambas ocasiones.
El argentino, que ganó a Federer en 2009 en la final del US Open, llegó a Melbourne tras perder la final en Auckland este mes ante el español Roberto Bautista.
Ramos y Kicker también pasan a tercera ronda
Albert Ramos Viñolas Source: atpworldtour.com
Por su parte, el checo Tomas Berdych, eliminó al español Guillermo García López por 6-3, 2-6, 6-2, 6-3.
Ramos derrotó al estadounidense Tim Smyczek por 6-4, 6-2, 7-6 (7/2), mientras que Kicker se impuso al eslovaco Lukáš Lacko por 6-2, 7-5, 1-6, 7-5.
Abierto de Australia - Individual masculino - Segunda ronda:
Dominic Thiem (AUT/N.5) derrotó a Denis Kudla (USA) 6-7 (6/8), 3-6, 6-3, 6-2, 6-3
Adrian Mannarino (FRA/N.26) a Jirí Veselý (CZE) 6-3, 7-6 (7/4), 5-7, 6-3
Novak Djokovic (SRB/N.14) a Gael Monfils (FRA) 4-6, 6-3, 6-1, 6-3
Albert Ramos (ESP/N.21) a Tim Smyczek (USA) 6-4, 6-2, 7-6 (7/2)
Hyeon Chung (KOR) a Daniil Medvedev (RUS) 7-6 (7/4), 6-1, 6-1
Julien Benneteau (FRA) a David Goffin (BEL/N.7) 1-6, 7-6 (7/5), 6-1, 7-6 (7/4)
Márton Fucsovics (HUN) a Sam Querrey (USA/N.13) 6-4, 7-6 (8/6), 4-6, 6-2
Nicolás Kicker (ARG) a Lukáš Lacko (SVK) 6-2, 7-5, 1-6, 7-5
Tomas Berdych (CZE/N.19) a Guillermo García-López (ESP) 6-3, 2-6, 6-2, 6-3
Juan Martín Del Potro (ARG/N.12) a Karen Khachanov (RUS) 6-4, 7-6 (7/4), 6-7 (0/7), 6-4
Fabio Fognini (ITA/N.25) a Evgeny Donskoy (RUS) 2-6, 6-3, 6-4, 6-1
